关于调控细胞增殖与凋亡-复旦大学精子库

细胞增殖与凋亡在男性生殖系统疾病发生发展及损伤修复过程中起着重要作用!”。NAN 等0]用淫羊藿苷5、10、15、20、25 umol·L'(24 h)在体外处理睾丸支持细胞,发现其呈剂量依赖性激活ERK1/2信号通路,从而诱导体外睾丸支持细胞增殖。大量研究表明线粒体途径(内在途径)是淫羊苷在男性生殖系统中影响细胞凋亡的主要途径。HE 等!1]发现淫羊藿苷 80 mg·kg'(6 周)可显著上调高脂饮食( high faldiel,HFD)以及链脲佐菌素(sueplozolocin,ST)诱导的糖尿病大鼠墨丸B淋巴细胞瘤-2 基因(B-celllymphoma-2,Bel-2)蛋白表达,下调 Bcl-2 相关X蛋白(Bcl-2 associaled X prolein,Bax)和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)的表达水平,提高增殖细胞核抗原( proliferaling cell nuclear anligen,PCNA)、沉默信息调节因子1(sirluin 1,SIRT1)活性及缺氧诱导因子 10(hypoxia-inducible factor-lx,HF-1x)表达,通过激活SIRT1-HIF-1α 信号通路、增强睾丸细胞增殖、抑制线粒体依赖性细胞凋亡来改善糖尿病大鼠生殖功能障碍。近期研究发现,淫羊藿苷1mg·mL-'(3 h)可有效降低活性氧(reaclive oxygen species,ROS)并恢复线粒体膜电位水平,从而减少邻苯二甲酸二(2-乙基已基)酯[di(2-ethylhexyl)phthalale,DEHP]诱导的睾丸Leydig 细胞凋亡[12]在有关附睾的研究中发现淫羊藿苷 100 mg·kg'(6 周)灌胃给药可以降低实验性精索静脉曲张模型大鼠附睾上皮细胞凋亡指数13]。在阴茎组织中,淫羊藿苷1、5、10 mg·kg'(3 个月)通过下调 ST 诱导的糖尿病大鼠转化生长因子-B.(lransforming growth faclor-B,,TGF-β,)磷酸化信号转导蛋白(phosphorylaled-Smad,P-Smad)表达,以改善糖尿病大鼠阴茎平滑肌和内皮细胞的凋亡14。WANG等[在体外氧化应激模型模拟的糖尿病性勃起功能障碍(diabeles mellilus-induced erectile dysfunction,DMED)海绵体微环境中发现淫羊藿苷100wmol·L(12h)显著抑制脂肪间充质干细胞(adipose lissuederived mesenchymal slem cells,ADSCs)ROS 的产生并且可以通过激活磷酸化的信号转导与转录激活因子3(signal transducer and aclivalor of transcriplion ,STAT3)及其上游调节磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase ,PI3K)/蛋白激酶 B( proteinkinase B,Akl)信号通路,从而上调 Bcl-2 表达,下调Bax、Caspase-3 表达水平,表明淫羊藿苷可以通过激活PI3K/AKL-STAT3 信号通路抑制氧化应激介导的凋亡从而增强 ADSCs 对 DMED 模型大鼠的疗效。以上研究证明淫羊藿苷的促增殖、抗凋亡作用是其改善男性生殖系统疾病的主要机制。

但与上述研究不同的是,淫羊藿苷在 BPH 以及前列腺癌模型中表现出抑制增殖及促凋亡的作用。在代谢综合征(melabolic syndrome,MelS)诱发的大鼠 BPH模型中,淫羊藿苷 25、50 mg·kg'(5 周)通过上调大鼠前列腺组织中 Bax mRNA 表达及下调 Bcl-2 mRNA表达,以促进细胞凋亡[16] 。miR-7 是 miRNA 的重要成员,主要通过抑制细胞增殖和刺激细胞凋亡来抑制肿瘤,并在多种肿瘤细胞中表达下调,是肿瘤的应激源[17]。HAN 等[1]研究发现淫羊藿苷 50 μmol·L(12h)显著提高人类良性前列腺上皮细胞(benigrproslalic hyperplasia cell line,BPH-1)凋亡率,并发现泽羊藿苷通过上调 BPH-1 和正常前列腺上皮细胞RWPE-1)的 miR-7 表达水平,抑制 PI3K AkLERK1/2 蛋白的磷酸化和原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 1prolooncogeneserine/threonine-protein kinaseRAF1)的表达,进一步增强凋亡因子 Bax、Cleaved-Caspase-3、Cleaved-Caspase-9 的蛋白表达,从而抑制细胞增殖、加速细胞凋亡。HUANG 等!9]用淫羊藿苷代谢产物淫羊藿素处理前列腺癌细胞 PC-3 发现,其诱导的线粒体膜电位去极化介导的细胞凋亡或坏死主要发生在其干预的早期阶段5~50 wmol·L-(24 h),并呈剂量依赖,而在 48 h时凋亡信号显著减少。在通过注射人前列腺癌细胞株(LNCaP)构建的前列腺癌原位移植瘤 SCID 小鼠模型中,淫羊藿苷 40、80 mg·kg(5周)通过抑制雄激素受体信号通路中雄激素受体androgen receplor,AR)蛋白的磷酸化以及增强磷酸酶与张力蛋白同源物表达,将癌细胞阻滞于S期,从而抑制 LNCaP 增殖[20]