基因突变引起的无头精子症和精子鞭毛多发形态异常可以取得较好的妊娠结局,但其后代将会面临遗传风险

随着二代测序技术的发展,越来越多的严重的男性不育疾病被明确诊断为基因遗传疾病。睾丸特异表达和优势表达的基因变异可能导致精子形态结构异常,从而导致各种特殊类型畸精子症。特殊类型畸精子症的精子运动和受精功能异常影响精子到达卵母细胞周围以及和卵母细胞结合受精,从而导致不育。圆头精子症目前发现已知致病基因包括:DPY19L2、PICK1、SPACA1、SPATA16等，其中DPY19L2是主要致病基因[0],本研究入组的I型圆头精子症均为DPY19L2已知突变。DPY19L2基因突变导致的圆头精子症导致受精失败的原因除了顶体缺失之外,还有一个重要原因是位于精子顶体后基质的磷脂酶C(PLC)表达下降或分布异常所致,由PLCZ1编码的PLCζ被广泛认为是精子携带的卵母细胞激活因子[0。化学辅助 AOA 一般通过A23187 模拟受精钙信号从而诱导卵母细胞激活,其他激活方案还有目前物理激活(主要是电激活)和生理性激活。生理性激活是未来比较有前景的方案,主要是将PLC以生理剂量注人卵母细胞内,诱发生理性的钙离子振荡,但目前还没有在临床常规使用。AOA在圆头精子症的ICSI助孕时使用已经是常规方案,本研究人组7例圆头精子症患者在后均常规行ICSI化学激活AOA,2例受精率分别为33.3%和100%,2例受精率低下(受精率低于30%),3例全部受精失败;4个首次胚胎移植周期仅1例获得活产,提示 DPY19L2基因突变的圆头精子症的ICSI结局不太理想。既往有研究显示ICSI联合AOA可提高圆头精子症的受精率和临床妊娠率但不能避免受精率低下和完全受精失败,这与本研究结论类似…。目前针对ICSI联合 AOA 后依然受精失败患者的下一步治疗方案的研究目前比较少,可供选择的方案有再次化学激活AOA,尝试生理性激活AOA方案等,这都有待于进一步研究。

ASS是一种罕见的特殊类型畸精子症,2016年国内学者利用全外显子组测序技术首次发现第一个导致无头精子症的致病基因SUN5,其后陆续发现PMFBP1、TSGA10等基因突变导致无头精子症2]本研究人组的6例无头精子症,5例为SUNS已知突变,1例为PMFBP1已知突变,前期均已有文献报道。无头精子症精液中绝大多数为针尖头状精子偶也可发现活动的完整精子伴颈部畸形,可以选择这种精子通过ICSI实现妊娠3]。本组研究有6例无头精子症患者均完成ICSI治疗,受精率与优质胚胎率均比较理想,均已活产健康婴儿。

MMAF是一种严重的精子鞭毛畸形,已发现DNAH1、CCDC39、CFAP43和CFAP4病基因!4]。DNAH1是第一个报道的MMAF致病基因:编码的重链动力蛋白1如果出现缺陷会导致鞭毛轴丝断裂和缺失等多种形态异常5。DNAH1也是目前报道国内MMAF患者最常见致病突变,本研究发现21例MMAF中1例为DNAH1复合杂合或纯合突变,12例患者共24个变异中12个变异为DNAH1c.11726_11727del,推测该突变为最常见的汉族MMAF患者突变热点,这与之前的报道一致。另外还发现DNAH1c.8811+1G>A.c.1046410467del,c.5449delA,c.1444+1G>A,c.12677-1G>-,c.8514+1G>A,c.5027delC等7 个突变位点:这些均为该基因新的突变位点,属于框移缺失突变或位于剪切区域的突变,这些突变拓展了DNAH1突变位点数据库。本研究还发现以下新的突变位点:TTC21Ac.2160-1G>T/c.2319T>G复合杂合突变;FSIP2 c.8031dupA,FSIP2 c.6592_6593del 纯合突变;SPEF2c.2533delC纯合突变;CFAP582274C>A纯合突变。对这些突变位点分析结果显示为无义突变,框移缺失突变和位于剪切区域的突变,这些突变会导致功能缺失,其表型均为MMAF目前报道的FSIP2双等位基因突变临床表型以精子鞭毛形态异常为主!7,也有报道会合并精子顶体缺陷]。由于是单中心小样本研究,本研究没有比较不同基因突变和ICSI结局的关系,今后需要开展多中心大样本的的研究来探讨基因型与ICSI结局相关性。

基因突变致圆头精子症,无头精子症和精子鞭毛多发形态异常患者夫妇的ICSI结局。研究结果表明单基因突变引起的无头精子症和精子鞭毛多发形态异常可以取得较好的妊娠结局,但其后代将会面临遗传风险,建议应用NGS测序进行相关基因突变查,结合检测结果进行充分遗传咨询。