上海精子库带你领略精子的奥秘：小鼠精子发生与相关基因调控研究进展

子发生是一个生殖细胞不断增殖和分化的特殊历程，此过程中精原细胞进行自我更新和分化，产生的精母细 胞经历2次减数分裂形成了圆形精子，而圆形精子最终经过形态和细胞学变化成为长形精子。文章阐述了这一复杂而有 序的过程中受生精细胞内众多基因的调节，这些基因具有时间和空间上阶段性表达特征，在同源重组、染色体联会、染色 质浓缩和精子头尾形成等精子发生的特殊过程中起决定性作用。并就近年来许多基因在精子发生中重要作用进行综述。 关键词：精子发生；细胞增殖；细胞分化；相关基因；基因调控

精子发生是雄性生殖细胞不断更新和分化的过 程，精子的发生过程牵涉众多基因的调控通路和机 制。已经有越来越多的精子发生相关基因被发现或证 实，精子发生过程中有许多基因在睾丸生殖细胞中特 异性表达，这些基因的表达持续在精子发生的整个过 程或者只在某个或者几个阶段表达，这些基因的突变 可能导致生殖细胞更新和分化停滞、受阻或畸形，导 致精子发生关键事件失常，进而导致不育。

精原细胞的自我更新和分化小鼠精原细胞经过有丝分裂为A型和B型。未分化的精原细胞由As(Asingle)、Apr(Apaired)、Aal(Aaligned)组成。As精原细胞经染色体复制进一步分裂增殖为Apr精原细胞，Apr精原细胞继续分裂分化为Aal精原细胞。Aal精原细胞经过分化成为A1、A2、A3、A4型分化的精原细胞。A4型精原细胞分裂成为中间型精原细胞，中间型精原细胞进而分裂成为B型精原细胞。在此过程中分裂较慢的As精原细胞保持有丝分裂增加细胞数量的能力，但在下一个精子生成周期前保持静止状态，这类As精原细胞具有类似干细胞的特性。B型精原细胞经过分裂产生前细线期精母细胞，进人精子发生的减数分裂阶段1~4。在精 原细胞的自我更新和分化中，诸多基因参与了该过程 的调控(图 1)。 .1 精原细胞的自我更新 精原细胞的自我更新调控基因主要有胶质细胞 源性神经营养因子基因（ glial cell line-derived neu- rotrophic factorgene,Gdnf ）、锌指和含16的 BTB (broad-complex,tramtrack,and bricabrac) 结构域基因 (zinc finger and BTB domain containing 16 gene, Zbtb16)[ 早幼粒细胞白血病锌指基因( promyelocytic leukemia zinc finger gene,Plzf)] 、ETS(E twenty-six) 易 位变体5基因( ETStranslocationvariant5gene,Etw5) [Ets 相关蛋白基因( Ets-related protein,Erm)] 和 B 细 胞淋巴瘤6基因( B-cell lymphoma6 gene,Bcl6) 等转 录调节因子基因。 GDNF 主要由支持细胞睾丸内皮细 胞产生和分泌，促进精原干细胞的维持和增殖[5~9],过 表达 GDNF 引起小鼠精原细胞异常增殖，敲除 Gdnf 小鼠精原细胞逐步消失，精小管中只有支持细胞存 在，导致雄性不育[10~12]。 siRNA 对 Bcl6mRNA 水平的 抑制导致培养条件下精原干细胞缺失[13]。 Bcl6 缺失导 致小鼠生精小管中精子发生退化4。 Plzf 仅表达于性原细胞和未分化精原细胞，是精原干细胞的自我更新不可缺少的成员[15,16。Plzf-小鼠的睾丸比对照组小,精原细胞缺失，曲细精管明显退化，导致成熟精子生成减少[17]。转录因子基因Etw5主要在Sertoli 细胞中表达,小鼠中敲除该基因表现为睾丸精原干细胞的持续自我更新受阻[1